Dans Pandemic, gardez votre calme ! Vous incarnez un membre d'une équipe de chercheurs qui lutte contre la propagation de plusieurs maladies virulentes. Vous devrez vaincre ces fléaux en retardant leur propagation tout en recherchant des remèdes pour chacun des quatre virus avant qu'ils ne dégénèrent.
Le plateau de jeu représente la carte du monde avec plusieurs villes sur lequel les joueurs peuvent suivre l'avancement des maladies. A chaque tour, un joueur peut utiliser jusqu'à quatre actions : voyager entre les villes, soigner des populations infectées, découvrir un remède ou construire une station de recherche. Mais attention, les maladies sont instables et le sort des populations peut rapidement basculer. À la fin de chaque tour, les maladies progressent et peuvent déclencher des éclosions ciblées. Des cartes Épidémie sont également dissimulées dans la pioche et peuvent accélérer l'activité des virus.